Das Verständnis der Darmentzündung kann Hinweise auf die Linderung des Ausbruchs von Parkinson enthalten, von NeuroScienceNews.com
Quelle: Van-Andel-Forschungsinstitut
Chronische Entzündungen im Darm können Prozesse im Körper antreiben, die dazu führen Parkinson-Krankheit, laut einer Studie von Wissenschaftlern des Van Andel Institute und Roche.
Die Studie, veröffentlicht in Free Neuropathology, ist das neueste in einer wachsenden Liste, die den Darm und das Immunsystem mit Parkinson in Verbindung bringt. Die Ergebnisse der Forscher in einem experimentellen Mausmodell zur Darmentzündung stimmen mit mehreren groß angelegten epidemiologischen Studien überein, die einen Zusammenhang zwischen Parkinson und entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zeigen.
Epidemiologische Beweise aus anderen Gruppen weisen auf das Risiko hin, bei bestimmten Menschen, deren entzündliche Darmerkrankung mit Anti-TNF, einer entzündungshemmenden Standardtherapie, behandelt wird, an Parkinson zu erkranken. was darauf hindeutet, dass die Verringerung der Darmentzündung vielversprechend sein könnte, um den Beginn der Parkinson-Krankheit zu lindern.
„Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Veränderungen im Darm eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Hirnerkrankungen beeinflussen können“, sagte Dr. Patrik Brundin, stellvertretender wissenschaftlicher Leiter des VAI und Mitautor der Studie.
„Parkinson ist eine komplexe Krankheit mit einer Vielzahl von Faktoren, die zusammenwirken, um ihren Ausbruch und ihr Fortschreiten zu fördern. Wir müssen den wahrscheinlichen Einfluss des Darms auf die Entwicklung von Parkinson besser verstehen. Diese Studie liefert neue Erkenntnisse, und dieses neue Wissen kann die Entwicklung verbesserter Behandlungsansätze erleichtern.“
In ihren Krankheitsmodellen fand das Team heraus, dass eine chronische Darmentzündung dazu führt, dass ein Protein namens Alpha-Synuclein in den Wänden des Dickdarms sowie in lokalen Immunzellen, den Makrophagen, verklumpt.
Ein ähnlicher Prozess kann sich im Dickdarm einiger Menschen abspielen – beispielsweise bei Menschen mit entzündlichen Darmerkrankungen – und dadurch ihr Risiko erhöhen, an Parkinson zu erkranken, wie Studien anderer Gruppen zeigen.
In ähnlicher Weise entwickeln sich auch im Gehirn von Menschen mit Parkinson „klebrige“ Alpha-Synuclein-Aggregate. Aus noch ungeklärten Gründen können diese Aggregate die molekulare Maschinerie blockieren, die Neuronen am Leben erhält.
Der daraus resultierende Verlust einiger dieser kritischen Zellen – und des von ihnen produzierten chemischen Botenstoffs namens Dopamin – verursacht die für Parkinson typischen bewegungsbezogenen Symptome wie Einfrieren und Verlust der willkürlichen Bewegung.
Die zusätzliche weit verbreitete Entwicklung von Alpha-Synuclein-Aggregaten im gesamten Gehirn kann auch mit den nicht-motorischen Symptomen der Krankheit in Verbindung gebracht werden und ihr Fortschreiten fördern, das mit bestehenden Behandlungen nicht verlangsamt oder gestoppt werden kann.
Die Studie zeigte auch, dass chronische Entzündungen im Darm in jungen Jahren die Verklumpung von Alpha-Synuclein im gesamten Gehirn bei älteren Mäusen verschlimmern können. Obwohl nicht genau klar ist, wie dies geschieht, hat das Team zwei Theorien: Erstens vermuten sie, dass entzündliche Chemikalien über den Blutkreislauf vom Darm zum Gehirn gelangen und eine unkontrollierte entzündliche Immunantwort auslösen, die zur Proteinaggregation führt.
Eine andere Idee ist, dass Alpha-Synuclein-Aggregate über den Vagusnerv, einen der längsten Nerven im Körper und eine „Autobahn“ zwischen Darm und Gehirn, zum Gehirn gelangen können. Dort können die Proteine dann im Gehirn ihre toxische Wirkung entfalten.
„Wir wissen jetzt, dass Systeme im ganzen Körper zu Parkinson beitragen“, sagte Emmanuel Quansah, Ph.D., Postdoktorand in Brundins Labor und ein wichtiger Mitwirkender und Mitautor der Studie.
In ihren Krankheitsmodellen fand das Team heraus, dass eine chronische Darmentzündung dazu führt, dass ein Protein namens Alpha-Synuclein in den Wänden des Dickdarms sowie in lokalen Immunzellen, den Makrophagen, verklumpt. Das Bild ist gemeinfrei.
„Es war auffallend, eine Pathologie der Proteinaggregation im Gehirn zu sehen, die die durch Entzündung verursachte Pathologie im Dickdarm widerspiegelt. Eine besonders faszinierende Beobachtung war der Verlust von Dopamin-produzierenden Nervenzellen – die eine wichtige Rolle beim Ausbruch der Parkinson-Krankheit spielen – in unseren Modellen, die anderthalb Jahre zuvor eine Darmentzündung hatten.“
Bemerkenswerterweise fand das Team auch heraus, dass die Modulation der Immunaktivierung im Colitis-Mausmodell durch genetische oder therapeutische Mittel den Gehalt an Alpha-Synuclein-Klumpen im Dickdarm nach oben oder unten steuerte.
„Unsere Ergebnisse bei Mäusen, zusammen mit den genetischen und epidemiologischen Daten anderer beim Menschen, sind ein starkes Argument für die weitere Erforschung systemischer Immunpfade für zukünftige Therapien und Biomarker für Parkinson“, sagte Markus Britschgi, Ph.D., Senior Principal Scientist and Sektionsleiter in der Forschungsabteilung für Neurowissenschaften und seltene Krankheiten des Roche Innovation Center Basel und Mitautor der Studie.
Zu den Autoren gehören Erstautor Stefan Grathwohl, Ph.D. (zuvor Postdoktorand bei Roche), Nazia Maroof, Ph.D. (zuvor Postdoctoral Fellow bei Roche), Liz Spycher, Krisztina Oroszlan-Szovik, MS, Helga Remy, Markus Haenggi MS, und Marc Stawiski von Roche Pharma Research and Early Development, Neuroscience and Rare Diseases Discovery and Translational Area, Roche Innovation Center Basel; Jennifer A. Steiner, Ph.D., Zachary Madaj, MS, und Martha L. Escobar Galvis, Ph.D., von VAI; Fethallah Benmansour, Ph.D., Roche Pharma Research and Early Development, pREDi, Roche Innovation Center Basel; Gonzalo Duran-Pacheco, Ph.D., Juliane Siebourg-Polster, Ph.D., Matthias Selhausen, Pierre Maliver, EVCP, Arel Su, DVM, und Annika Herrmann, DECVP, von Roche Pharma Research and Early Development, Pharmaceutical Sciences, Roche Innovation Center Basel; Andreas Wolfert und Thomas Emrich, Ph.D., Roche Pharma Research and Early Development, Pharmazeutische Wissenschaften, Roche Innovation Center München; und Christoph Mueller, Ph.D., Institut für Pathologie, Universität Bern.
Finanzierung: Die in dieser Publikation berichtete Forschung wurde vom Van Andel Institute und Roche finanziert. Frühe Arbeiten an diesem Projekt wurden teilweise vom Europäischen Forschungsrat unterstützt.