Fortschritte bei der Enträtselung des Geheimnisses der Genomik der Parkinson-Krankheit

Medienmitteilung, 16. Januar 2020 von IPDGC in Amsterdam, NL. 

Das International Parkinson Disease Genomics Consortium (IPDGC) besteht nun seit zehn Jahren. In einem im Journal of Parkinson's Disease veröffentlichten Artikel überprüft das Konsortium die Fortschritte, die in den letzten zehn Jahren in der Genomik der Parkinson-Krankheit (PD) und verwandter Erkrankungen, einschließlich Lewy-Körperchen-Erkrankungen, progressiver supranukleärer Lähmung und multipler Systematrophie, erzielt wurden, und blickt in die Zukunft seine zukünftige Ausrichtung und Forschungsprioritäten.

Seit der ersten Definition von PD wurde vermutet, dass es eine genetische Komponente gibt. Im Juni 2009 traf sich eine kleine Gruppe von Forschern in Paris, um eine mögliche Forschungsallianz zu erörtern, die sich auf die Genetik von PD konzentriert. Das Ergebnis war die Gründung des IPDGC, einer Gruppe, die sich auf kollaborative Genetikforschung konzentriert, die durch Vertrauen, Austausch und „so wenig Papierkram wie möglich“ ermöglicht wird.

„Das IPDGC wurde aus der Erkenntnis heraus geboren, dass kein einzelner Forscher das Versprechen der modernen Humangenetik isoliert einlösen kann“, erklärte Hauptautor Andrew Singleton, PhD, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. „Wir haben erkannt, dass es eines hochgradig kollaborativen Ansatzes bedürfte, um die unglaublichen Fortschritte der Gentechnologien im PD-Bereich wirklich in großem Umfang zu nutzen. Dieser Gedanke brachte eine kleine Gruppe von PD-Genetikern mit dem gemeinsamen Ziel zusammen, eine effektive, transparente und funktionale Zusammenarbeit." 

Seit seiner Gründung ist das IPDGC beträchtlich gewachsen und umfasst jetzt mehr als 100 Wissenschaftler aus der ganzen Welt, die sich mindestens einmal im Jahr treffen. Der Fokus hat sich auch auf die klinische und funktionelle Untersuchung von PD in großem Maßstab ausgeweitet. Vor kurzem hat das IPDGC große Forschungsanstrengungen in Ostasien und Afrika initiiert und Kooperationen mit laufenden großen Bemühungen in Indien und Südamerika priorisiert. 

"Die koordinierte Analyse von Daten der genomweiten Assoziation (GWA) war vielleicht der erste Erfolg für IPDGC und ist weiterhin eine tragende Säule unserer Arbeit", bemerkte Dr. Singleton. Diese Arbeit konzentrierte sich auf die verfügbare genomweite SNP-Genotypisierung von Fall- und Kontrollkohorten von IPDGC-Mitgliedern aus den USA, Kanada, England, Wales, den Niederlanden, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien, Österreich, Finnland, Norwegen, Estland und Australien . Diese Studien umfassten die Zusammenarbeit innerhalb von IPDGC und mit Gruppen aus der Industrie, darunter Genentech und 23andMe. Die Quellenvielfalt und -größe dieser Probenserien ist beträchtlich gewachsen, von den ersten Bemühungen, die sich auf etwa 1,500 Fälle und eine ähnliche Anzahl von Kontrollen konzentrierten, bis zu den jüngsten Bemühungen, die eine dichte Genotypisierung in mehr als 50,000 Fällen und Proxy-Fällen umfassten, und rund 1.4 Millionen Kontrollen. Wie bei anderen Erkrankungen ist mit der Stichprobengröße auch die Aussagekraft und die Anzahl der erkannten Loci gewachsen. Derzeit gibt es etwa 90 bekannte Risikovarianten für PD.

Die Zusammenarbeit zwischen den IPDGC-Mitgliedern hat das Wissen erweitert, einschließlich:

• Die Entdeckung, dass Gehirngewebe im Allgemeinen und nigrale Neuronen im Besonderen entscheidend für den Krankheitsprozess sind, steht in deutlichem Kontrast zu dem, was bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet wurde, bei der Immunzellen ein Schlüsselfaktor für das genetische Risiko sind.
• Anwendung von Heritabilitätsschätzungsmethoden wie Genome-wide Complex Trait Analysis (GCTA) und Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC), was darauf hindeutet, dass 16-36 % der Wahrscheinlichkeit von Krankheiten durch gemeinsame genetische Variabilität verursacht werden.
• Auf der Grundlage der großen genetischen IPDGC-Datensätze (die derzeit über 20,000 Fälle und 20,000 Kontrollen umfassen) können mehrere erweiterte Analysen durchgeführt werden, um Krankheiten vorherzusagen, GWAS-Loci mehr „Funktion“ oder Biologie zuzuordnen und potenzielle krankheitsrelevante Signalwege zu identifizieren.
• Identifizierung neuer Gene oder Signalwege, die mit PD assoziiert sind, wie z. B. VPS13C-Mutationen als Ursache für PD in jungen Jahren.
• Erstellung von Ressourcen, einschließlich des Entwicklungs-Genotypisierungs-Arrays und durchsuchbarer Ergebnisseiten.
• Bereitstellung von leicht zugänglichen Ergebniszusammenfassungen für die Forschungsgemeinschaft, die für Grundlagenforscher verwendbar und verständlich sind. Derzeit in Entwicklung sind der IPDGC-Sequenzierungsbrowser und der IPDGC-GWAS-Browser.

Zukünftige Herausforderungen, die das Konsortium identifiziert hat, umfassen die Erweiterung der bekannten genetischen Architektur; Genetik in verschiedenen Vorfahren; fortgeschrittene Kohortenbildung; und Erstellen von PD-Ressourcen für die Forschungsgemeinschaft.

Die Bedeutung der Analyse des genetischen Risikos in nichteuropäischen Abstammungspopulationen hat das Konsortium veranlasst, mehr in die Etablierung von Forschung in unterrepräsentierten Gruppen zu investieren. Mit der Unterstützung der Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research hat das IPDGC groß angelegte Bemühungen in Südostasien und China sowie in ganz Afrika initiiert. Es arbeitet auch eng mit Sammlungen in Indien zusammen.

"Das Gebiet der PD-Genetik hat sich in den letzten zehn Jahren dramatisch verändert“, kommentierte Dr. Singleton. „Unser Verständnis für die genetische Architektur der Krankheit hat exponentiell zugenommen und wir haben ein besseres Verständnis dafür, wie mit der genetischen Verfolgung von PD fortgefahren werden kann. 

„Unser zukünftiger Weg verspricht, diese Arbeit auszuweiten und ihr klinisches, mechanistisches und biologisches Potenzial zu nutzen. Obwohl wir glauben, dass die Arbeit des IPDGC in den letzten zehn Jahren einen signifikanten und dauerhaften Einfluss auf unser Fachgebiet hatte, sind wir noch mehr begeistert von dem Kurs, den wir für das nächste Jahrzehnt eingeschlagen haben."